A unidade hospitalar iniciou suas atividades em 1959, precariamente, instalado à Rua Beraldo Marcondes, em uma casa de 5 cômodos. Contava nessa época com 12 Médicos, 20 profissionais de Enfermagem e 3 Ambulâncias. Atendia em média 600 pacientes ao mês. E assim, ficou conhecido como Pronto Socorro de São Miguel Paulista.

Em 1967 foram transferidos para instalações mais amplas à Praça Campos Sales (atual Praça Padre Aleixo Monteiro Mafra), funcionando anexo ao Centro de Saúde Estadual.

No dia 31/10/1968, foi inaugurado o que seria embrião das atuais instalações. Na Praça da Paz foi construído o “primeiro Hospital Municipal de Assistência Geral a entrar em funcionamento em São Miguel Paulista”. (Extraído do Documento Comemorativo: Histórias e Memórias da Secretaria de Higiene e Saúde da Cidade de São Paulo – 1985).Em 1975 estas ampliações foram sendo feitas tendo atingido o máximo que a área disponível permite.

Hoje o Hospital atende em média 15.000 pacientes por mês, e conta com 172 leitos, divididos em Unidade de Pronto Socorro Adulto e de Pediatria, e Unidades de Internação – clínicas Médica, Pediátrica, Ortopédicas, Cirúrgicas, Obstétricas, Berçário, UTI Neo, UTI Adulto e Psiquiatria.

O nome do Hospital homenageia Matilde Azevedo Setúbal nascida em 1925, que era carinhosamente conhecida como dona Tide Setúbal, casada com Olavo Setúbal, que foi Prefeito da cidade de São Paulo no período de 1975 a 1979.

Em 11 de Setembro de 1975, foi criado o Corpo Municipal de Voluntariado, CMV, pela Senhora Matilde Azevedo Setúbal, no intuito de Ajudar aos pacientes do então Hospital de São Miguel Paulista.

Matilde Setúbal, juntamente com Olavo Setúbal, exerceram suas cidadanias, acolhendo com carinho e compreensão os mais necessitados, Matilde Setúbal fundou o corpo de voluntários nesta instituição, por isso a sua homenagem.