A história desse bairro está diretamente ligada à história da cidade paulistana. Em 1554, foi presidida a primeira missa no povoado de São Paulo de Piratininga por um grupo de jesuítas – entre eles José de Anchieta – recém chegados de Portugal, que tinham como missão catequizar os índios que viviam nessa região.

Devido a isso, a primeira construção erguida na cidade, construída por jesuítas e índios, foi o Colégio dos jesuítas, atualmente conhecido como Pateo do Collegio. A princípio, a região foi marcada por intensos conflitos de tribos indígenas, como os tamoios e os carijós. Anos mais tarde, a cidade sofreu um crescimento populacional considerável, o que permitiu um maior acesso ao bairro da região central.

O povoamento da área e da cidade ocorreu ao redor da primeira igreja construída na cidade, criada para contemplar os religiosos que faziam parte da classe dominante da época, e que séculos depois foi reconstruída e recebeu o nome de Catedral da Sé.

O comércio do bairro era bem diversificado porque entre os anos de 1870 e 1880, imigrantes espanhóis, italianos e japoneses vinham de outros lugares para trabalhar na colheita de café. Começava o processo de urbanização da cidade.

A partir da metade do século 19, a cidade de São Paulo passa por uma série de melhorias, como o alargamento das ruas, calçamentos, canalização de água e a iluminação pública. Nesse período, o largo da Sé, conhecido devido a sua identidade religiosa, é reformado para adequar-se aos novos tempos.

O famoso marco Zero da cidade, implantado na Praça da Sé em 1934, inicialmente surgiu para enumerar as residências da região, e mais tarde foi utilizado para demarcar a distância entre qualquer rodovia que parte de São Paulo até o coração da cidade.

No ano de 1978, a estação de metrô da Sé é inaugurada, e a Praça é reaberta, após intervenções paisagísticas. O local viria a ser o palco de eventos políticos, como em 1984, no período das Diretas Já, ano em que abrigou um dos maiores comícios políticos da época.

Atualmente o bairro é um dos mais conhecidos pelos turistas, por oferecer centros comerciais variados, lugares históricos e bons restaurantes e bares. As áreas comercial e empresarial contribuem para a economia da cidade, tornando-a uma das maiores do mundo.